Концепция позитивного влияния ограничения калорийности пищи уходит своими корнями в начало XX века (Rubner 1908).

К основным питательным веществам относятся глюкоза, аминокислоты и жирные кислоты, которые используются клетками для поддержания энергетического и пластического обмена (Palm W 2017). Способность клеток и тканей воспринимать уровни питательных веществ и реагировать на их изменения является необходимым условием жизни (Efeyan A 2015).

Дефицит или избыток питательных веществ вызывают метаболический стресс, на основание которого происходит метаболическое кратковременное или долговременное (устойчивое) перепрограммирование клеток/тканей.

В настоящее время очевидно, что неправильное питание (избыточное, несбалансированное) является причиной развития серьезных патологий, включая диабет, гиперхолестеринемию, болезни сердца и гипертоническую болезнь, астму, вплоть до онкологических заболеваний и слабоумия. Переедание увеличивает риск развития болезней Паркинсона и Альцгеймера (Luchsinger JA 2002) (Mattson, Gene-diet interactions in brain aging and neurodegenerative disorders 2003).

Неправильно питание приводит к сокращению продолжительности жизни (Vitetta L, Lifestyle and nutrition, caloric restriction, mitochondrial health and hormones: scientific interventions for anti-aging 2007)

С другой стороны, различные варианты ограничения питания способны замедлять процессы старения и увеличивать продолжительность здоровой жизни и (C. V.-B. Wahl D 2016). Его эффективность зафиксирована у дрожжей, мух, червей, пауков, грызунов и приматов (Colman RJ 2014) (P. L. Fontana L 2010).

Под режимом ограничения питания понимается негенетическое, нефармакологическое и воспроизводимое вмешательство – постоянное или периодическое ограничение потребляемых калорий и/или некоторых макронутриентов, не приводящие к манифестации алиментарных нарушений.

В качестве объяснения позитивного эффекта ограничения питания рассматривается горметический процесс, где ограничение питания является стрессором малой интенсивности, что приводит к активации адаптационных процессов и, как следствие, увеличению устойчивости организма к самым разнообразным негативным влияниям высокой интенсивности (Prentice 2005) (Rattan SI 2010) (E. Masoro 2006). Косвенным доказательством этого является повышение уровней стероидных глюкокортикоидных гормонов в плазме крови на фоне голодания. По всей видимости, так сложилось эволюционно.

Важнейшим триггером широкого спектра адаптационных механизмов при голодании является первичный рост свободных радикалов, или иными словами – окислительный стресс. Впервые это было показано в 2005 году (Agarwal S 2005), и далее в других исследованиях (Ludovico P 2014) (Ristow M 2014) (Finkel 1998) (Rhee 2006) (Rhee SG 2000) (Longo VD 2014).

Транзиторный окислительный стресс приводит к активации семейства ферментов NAD+ -зависимых деацетилаз SIRT (S. D. Baur JA, Therapeutic potential of resveratrol: the in vivo evidence 2006) (Canto C 2009), семейства ферментов FOXO (Kops GJ 2002) (Brunet A 2004), белков теплового шока HSP эффекта (Cypser JR 2002), важнейшего транскрипционного фактора Nrf2 (Motohashi H 2004). Как итог это приводит к устойчивому снижению уровня клеточных свободных радикалов (Zarse K 2012) и уникальной стресс-устойчивости организма.

- ограничение калорийности питания
Различают два варианта ограничения питания с благоприятным результатом для организма, которые запускают разные процессы в организме (L. V. Lee C 2011):

• перманентное (хроническое) снижение калорийности принимаемой пищи на 20-40% по сравнению с нормальным питанием ad libitum, без развития негативных алиментарных нарушений (malnutrition). Применительно к данному ограничению чаще всего применяется термин ограничение калорийности, или calorie restriction CR;
• периодическое ограничение приема пищи в рамках различного по продолжительности лимитированного интервала времени без обязательного снижения общей калорийности. Подобные ограничения питания получили название диетических ограничений, или diet restriction DR.

Первое упоминание о том, что ограничение калорийности питания CR у лабораторных крыс приводит не только к увеличению продолжительности жизни (в 2 раза), но и улучшению показателей здоровья в зрелом возрасте, относится к 1935 году (McCay CM 1935). С тех пор на примере множества разнообразных организмов было показано позитивное влияние CR. В исследованиях на животных показана эффективность при различном по степени выраженности снижении калорийности – на 8,5% или 25% (Gomez J 2007).

В настоящее время CR – это одно из наиболее доказанных и самое распространенное влияние, приводящее к увеличению продолжительности жизни и снижению риска развития возрастассоциированных заболеваний у самых разных организмов (P. L. Fontana L 2010) (Iwasaki K 1998) (Schulz TJ 2007) (Lin SJ 2002) (Sohal RS 2014).

Касательно человека большой массив данных о полезном влиянии CR был получен на основе комплексной оценки физиологических, гематологических, гормональных и биохимических параметров в организме человека при непреднамеренном ограничении калорийности питания, случившегося у участников эксперимента «Biosphere-2»1 на протяжении 2 лет (Walford RL 2002).

На сегодня применительно для человека неоспоримо, что ограничение калорийности CR приводит к:
- профилактике возраст-ассоциированных заболеваний
- существенному снижению индекса массы тела (F. L. Holloszy JO 2007) (K. S. Fontana L 2007).

Так, длительное ограничение калорийности пищи у людей признано эффективным для снижения риска развития атеросклероза (M. T. Fontana L 2004), улучшения функции скелетных мышц (Yang 1 в целом неудачный проект, основанный на воспроизводстве процессов биосферы и проживания 8 человек в искусственном замкнутом пространстве, внутри гигантского сооружения в пустыне Аризона в 1991-1993 годах L 2016), для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, диабета II типа и онкологических заболеваний (Takemori K 2011), (He XY 2012), (Willette AA 2012) (Ryan AS 2012). Относительно короткий период CR в течение 6 месяцев оказывал благотворное влияние на организм человека за счет снижения уровня инсулина натощак и активации фундаментального процесса репарации ДНК (d. J.-M. Heilbronn LK 2006).

Все еще обсуждается, приводит ли ограничение калорийности к увеличению ожидаемой продолжительности жизни человека (Berrington de Gonzalez A 2010), (M. T. Fontana L 2004) (d. J. Heilbronn LK 2006). На макаках резус было подтверждено снижение развития возрастассоциированных заболеваний (Mattison JA 2012), и есть серьезные основания утверждать об увеличении продолжительности жизни (Weindruch 2006), что позволяет это экстраполировать и на человека (Ingram DK 2006). Ограничение калорийности способно замедлить/отсрочить проявление таких возраст-ассоциированных состояние и заболеваний, как диабет II типа, нефропатии, гиперлепидемия, гипертензия, катаракта, онкологические процессы (Fishbein 1991).
Таким образом, возможно, что эффект увеличения средней продолжительности жизни связан именно с подавлением развития патологий, увеличивающих смертность.

Уже показано существенное влияние ограничения питания на замедление старения (Belsky DW 2018). Согласно двум примененным методикам оценки биологического возраста (Klemera– Doubal и гоместатической дисрегуляции) замедление процесса старения при ограничении калорийности пищи на 11,7% составило в 7 раз на отрезках исследования 12 и 24 месяцев (в сравнении с группой питания ad libitum). При этом в суб-группе с ограничением калорийности более 10% эффект был еще более выраженным, чем в таковой с ограничением калорийности менее 10%.

В медицинской практике голодание уже рассматривается как фактор предоперационной подготовки для улучшения переносимости хирургической травмы (Longchamp A 2017).

С другой стороны, есть указания, что ограничение калорийности CR является серьезным вмешательством, которое при неправильном применении может приводить к негативным последствиям разной степени выраженности. Например, потеря массы тела, снижение плотности костной ткани, снижение уровня инсулина натощак и снижение температуры тела (Vitetta L, Lifestyle and nutrition, caloric restriction, mitochondrial health and hormones: scientific interventions for anti-aging. 2007). У крыс было отмечено уменьшение размера помета, а также увеличение веса и рост тревожных расстройств у взрослого потомства (Ramırez-Lopez MT 2016).

Интервальные диетические ограничения DR без обязательного ограничения калорийности способны обеспечить значительный положительный эффект при минимизации риска побочных реакций. Режим DR подразумевает, что существенный период голодания с небольшим потреблением или полным прекращением потребления пищи чередуется с питанием ad libitum на регулярной основе (L. V. Mattson MP 2017). Польза интервального голодания показана на примере разнообразных организмов от дрожжей до млекопитающих.

В случае человека такой режим питания может быть в виде отказа от пищи один или два раза в неделю (разгрузочные дни), интервальное голодание 14-16 часов в течение суток. К диетическим ограничениям DR относится религиозный пост (Martin B 2006) (Sogawa H 2000).

Интервальное голодание повышало чувствительность тканей к инсулину (Gotthardt JD 2015), что улучшало качество жизни. Отмечен позитивный эффект диетических ограничений на умственные способности (C. V.-B. Wahl D 2016) и нейро-протекторное действие (Arumugam TV 2006). Было отмечено улучшение показателей физического и психического здоровья, замедление развития возраст-ассоциированных нарушений (Singh R 2015). Позитивный эффект наблюдался во всех возрастных группах, включая случаи позднего начала применения режима ограничения питания в пожилом возрасте. В том числе это относилось к улучшению когнитивных способностей и моторной координации в пожилом возрасте.

На примере 30-дневного поста у мусульман без ограничения калорийности пищи, сопровождающегося 14-часовым голоданием в дневные часы, показана стимуляция регуляторов обмена углеводов и липидов, рост противоопухолевых белков в плазме, активация механизмов репарации ДНК и иммунной защиты, перестройка клеточного цитоскелета, улучшение когнитивных функций и стабилизация циркадианного ритма (Mindikoglu AL 2020). Современные режимы DR изучены на предмет безопасности применения для большей части населения (L. V. Lee C 2016) (Persynaki A 2017).

При DR также следует помнить о возможных неблагоприятных реакциях. Так, в некоторых случаях исследователи отмечали негативные реакции, связанные с изменением уровня регуляторов репродуктивной системы (Kumar S 2013).

Важное дополнение. Как и при физической нагрузке, регулярное голодание запускает в организме универсальные механизмы оздоровления. Например, это позволяет эффективнее противостоять негативному токсическому влиянию загрязнения окружающей среды (Hoffman JB 2017).

- ограничение макронутриентов
Вариантом диетических ограничений является ограничение приема каких-либо макронутриентов (например, углеводов или липидов) без снижения общей калорийности пищи. Одним их примеров является кетогенная диета (Paoli A 2015) (Rosedale R 2009).

Есть небольшое количество исследований, указывающих, что на увеличение продолжительности жизни наибольшее влияние оказывает не ограничение калорийности пищи, а ограничение каких-либо конкретных нутриентов (Fanson BG 2009), (Mair W 2005).

Очень вероятно, что ограничение жиров не оказывает какого-либо влияния на увеличение продолжительности жизни и/или снижение развития возраст-ассоциированных заболеваний (Ryan MC 2007) (P. S. Volek JS 2009).

На примере D.melanogaster было показано, что ограничение приема белков (казеина) способно увеличить продолжительность жизни (Min KJ 2006). То же выявили исследования на мышах (Stoltzner 1977). Еще более интересные данные были получены при ограничении потребления незаменимых аминокислот и особенно метионина. Происходило удлинение продолжительности жизни макроорганизмов, улучшался биогенез и функция митохондрий, увеличивался расход энергии, аэробная выносливость, чувствительность к инсулину, уровень глютатиона и экспрессия ферментов его обмена. Благодаря адаптивным изменениям клетки были более стресс-устойчивы, окислительный стресс был снижен (Zimmerman JA 2003) (Miller RA 2005) (Malloy VL 2006) (Caro P 2008) (Perrone CE 2010) (Tsai CW 2010).

Так же как и для белков, ограничение потребления глюкозы обладает оздоравливающим эффектом и влияет на увеличение продолжительности жизни – показано на примере дрожжей (Lin SJ 2002), D.melanogaster (Mair W 2005) и мышей.
Касательно человека – были установлены различные концепции варьирования различных макронутриентов в питании, в частности – для снижения веса при ожирении. Относительно этого было установлено, что эффективность диеты «мало жиров/много углеводов» сравнима с таковой «мало углеводов/много белков». Снижение потребления углеводов существенно снижает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (Nordmann AJ 2006) (Hession M 2009) (P. S. Volek JS 2009). Более того, отмечено снижение маркеров воспаления у пробандов мужского и женского пола с ожирением (с атерогенной дислипидемией) (Forsythe CE 2008). Так же было показано, что диета с низким содержанием углеводов (кетогенная) оказалась значительно более эффективной, чем общее снижение количества калорий, по понижению уровня глюкозы в крови пациентов, страдающих ожирением и диабетом (Hussain TA 2012).

- пищевые растительные «антиоксиданты»
Применение фитохимикатов, наиболее известных в широких кругах как растительные «антиоксиданты», выглядит многообещающим. (Son TG 2008) (Mattson, Challenging oneself intermittently to improve health 2014).

К фитохимикатам относятся разнородные вещества, содержащиеся во многих фруктах, овощах, злаковых растениях, чае и цветковых растениях: кверцетин, ресвератрол, генистеин, куркумин, эллаговая кислота, галловая кислота и ее производные, включая эпигаллокатехин-3-галлат EGCG, розмариновая кислота, кофейная кислота, феруловая кислота, салициловая ксилота, сульфорафан, урсоловая кислота, олеаноловая кислота, полиены и каротиноиды (Son TG 2008) (Hooper PL 2015). Витамины С и Е – это тоже растительные «антиоксиданты».

Эти вещества прозвали «антиоксидантами» на основание демострируемого ими антиоксидантного действия в лабораторных условиях «в пробирке», что не имеет никакого отношения к реальным условиям в организме человека.

В подавляющем большинстве растительные «антиоксиданты» – это токсичные вещества с горьким вкусом (Howitz KT 2008). Это вещества стресс-защиты, синтезируемые растениями, ограниченными в своей мобильности (B. R. Calabrese EJ 2009). В рамках единой экологической ниши такие вещества попадают в организмы животных, запуская механизмы адаптации на основе инициируемого стресса малой интенсивности. Передачу такого адаптирующего сигнала от растений к животным в рамках единой среды обитания называют "ксеногормезом" (Hooper PL 2015) (S. D. Baur JA, What is Xenohormesis? 2008) (Lamming DW 2004) (Surh 2011) (Hooper PL 2015).

Таким образом, растительные «антиоксиданты» активируют широкую паллету адаптационных механизмов, в том числе на основе про-оксидантного действия и кратковременного усиления окислительного стресса (Howitz KT 2008) (Wood JG 2004) (S. D. Baur JA 2006) (Rubiolo JA 2008). Это имеет явный адаптогенный эффект (Zini R 1999).

В малых дозах они активируют те же пути оздоровления, что и физические нагрузки и голодание (R. G. Pallauf K 2013) (G. K. Pallauf K 2013)

Применение фитохимикатов человеком в больших дозах в качестве «полезных антиоксидантов» противопоказано.